Установите соответствие между железами и их типами.
ЖЕЛЕЗЫ
А) эпифиз
Б) гипофиз
В) надпочечник
Г) слюнная
Д) печень
Е) клетки Лангерганса поджелудочной железы
ТИПЫ ЖЕЛЁЗ
1) внешней секреции
2) внутренней секреции
Запишите в ответ цифры, расположив их в порядке, соответствующем буквам:
| A | Б | В | Г | Д | Е |
Спрятать пояснение
Пояснение.
Внешней секреции: слюнная, печень. Внутренней секреции: эпифиз, гипофиз, надпочечник, клетки Лангерганса поджелудочной железы.
Ответ: 222112.
Примечание.
Поджелудочная железа железа смешанной секреции, т. к. клетки Лангерганса поджелудочной железы относятся к внутренней секреции (выделяют инсулин, глюкагон, соматостатин — нужны для регулирования обмена углеодов). Как железа внешней секреции выделяет панкреатический сок, содержащий ряд ферментов (амилаза, мальтаза, липаза, протеазы, фосфолипаза А и др., а также бикарбонаты), участвующих в расщеплении углеводов, белков, жиров, нуклеиновых кислот.
Поджелудочная железа относится к железам смешанной секреции. Анатомически она состоит из головки, тела и хвоста.
Головка и тело составляют экзокринную часть, которая выделяет ферменты, участвующие в расщеплении веществ в
тонкой кишке.
Более всего нас с вами будет интересовать хвост поджелудочной железы — то самое место, где в кровь секретируются
гормоны инсулин и глюкагон. Именно в хвосте сосредоточены так называемые островки Лангерганса, объединяющие
клетки с эндокринной функцией.
Островки Лангерганса
Островками Лангерганса называют скопления эндокринных клеток, продуцирующих гормоны. Состоят из α-клеток, выделяющих
глюкагон, и β-клеток, выделяющих инсулин. Оба эти гормона влияют на обмен углеводов, однако, действие у них противоположное.
Запомните, что инсулин активирует транспорт глюкозы, аминокислот, жирных кислот из крови в клетку. Его действие можно
сравнить с ключом к двери, где инсулин — ключ, который открывает вход в клетку для молекул глюкозы — основного
источника энергии. В клетке глюкоза запасается в виде гликогена, таким образом, в результате действия инсулина содержание глюкозы (сахара) в крови понижается.
Глюкагон, напротив, способствует расщеплению гликогена в клетках и выходу глюкозы в кровь. В результате действия глюкагона
сахар (глюкоза) в крови повышается. Запомните мнемоническое выражение: Глюкагон «Гонит» глюкозу в кровь.
Инсулин выделяется наиболее активно после приема пищи, когда в кровь всасываются моносахариды, аминокислоты, жирные кислоты.
Выделение глюкагона активируется при голодании, когда для поддержания работы организма необходимо повысить уровень глюкозы в крови.
В островках Лангерганса есть особые δ-клетки (дельта-клетки), которые секретируют гормон соматостатин. Соматостатин угнетает выработку
гормона роста (соматотропного гормона гипофиза), синтез ферментов в экзокринной части поджелудочной железы и синтез глюкагона и инсулина
α- и β-клетками.
Сахарный диабет
При недостаточной выработке (гипофункции) поджелудочной железой инсулина глюкоза перестает поступать в клетки, которые
в ней нуждаются, и уровень глюкозы в крови возрастает. Парадоксально, но высокий уровень глюкозы не способствует усвоению
ее тканями, так как «ключ к двери» — гормон инсулин — отсутствует в нужном количестве.
Такое состояние называется сахарный диабет. Оно сопровождается гипергликемией (греч. hypér — сверх, чрезмерно + glykýs
— сладкий + háima — кровь) — повышением глюкозы в крови, и глюкозурией (греч. uron — моча) — выделением глюкозы с мочой.
Нейроны особенно чувствительны к отсутствию поступления в них глюкозы, поэтому нередко сахарный диабет впервые проявляется внезапной потерей сознания. Гипергликемия оказывает разрушительное действие на почки, нервы, сосуды. Поэтому больным с сахарным диабетом
крайне важно контролировать уровень глюкозы в крови.
Норма содержания глюкозы в крови 3,5-5,5 ммоль/л. При такой концентрации сахар в моче не обнаруживается, глюкоза в моче
появляется только тогда, когда ее концентрация в крови в 2-2,5 раза больше нормальной.
Типичные симптомы диабета: сильная жажда (может выпивать более 6 литров воды в сутки), сахарное мочеизнурение — увеличение
диуреза (объема отделяемой мочи) до 5-6 литров в сутки. Наблюдается повышенный аппетит, однако вес стремительно уменьшается,
присутствует сильная слабость.
Замечу, что сильная жажда и обильное мочеиспускание обусловлено тем, что организм «стремится разбавить» высокую концентрацию глюкозы в крови и
вывести с мочой ее избыток. На схеме ниже для вас собраны самые основные симптомы сахарного диабета.
© Беллевич Юрий Сергеевич 2018-2023
Данная статья написана Беллевичем Юрием Сергеевичем и является его интеллектуальной собственностью. Копирование, распространение
(в том числе путем копирования на другие сайты и ресурсы в Интернете) или любое иное использование информации и объектов
без предварительного согласия правообладателя преследуется по закону. Для получения материалов статьи и разрешения их использования,
обратитесь, пожалуйста, к Беллевичу Юрию.
The islets of Langerhans are a cluster of cells within the pancreas that are responsible for the production and release of hormones that regulate glucose levels.
From: Methods in Cell Biology, 2011
Endocrine Pancreas
Courtney M. Townsend JR., MD, in Sabiston Textbook of Surgery, 2022
Histomorphology of Islets
The adult pancreas consists of endocrine cells organized in islets of Langerhans (Fig 39.1C) and digestive acinar cells contained in clusters and draining into a centralized ductal system. Endocrine cells comprise less than 2% of the overall pancreatic mass in the adult pancreas. The adult pancreas contains approximately 1 million islets, with each islet containing approximately 3000 cells and ranging in diameter from 40 μm to 1 mm. Pancreatic islets have complex architecture and are composed of four cell types: A (alpha), B (beta), D, and F cells. The four cell types are not evenly distributed within the islets or throughout the pancreas.Table 39.1 describes the cell types, their hormonal products, and their location within the islet and the pancreas.
The A cells, located in the periphery, secrete glucagon and constitute approximately 10% of the islet cell mass. Islets largely (up to 70%) consist of B cells which secrete the hormone insulin and are located centrally within the islet. In comparison, F cells constitute approximately 15% of islet cell mass and secrete the hormone pancreatic polypeptide (PP). The D cells are evenly distributed throughout the islet and constitute approximately 5% of the islet cell mass. D cells secrete somatostatin and D2 cells secrete vasoactive intestinal peptide (VIP). Within the actual pancreas, B and Dcells are concentrated in the body and tail of the pancreas, while F cells are heavily concentrated in the uncinate process, and A cells are evenly distributed throughout the gland.
The rich portal microcirculation of the pancreatic islets allows for the endocrine-to-endocrine cell signaling necessary for hormonal regulation. Afferent arterioles enter the islet on the periphery into the center of the islet, which consists of B cells. The order of islet cellular perfusion and interaction is from this B cell core outward to the mantle, first to A cells and then to the more distal/peripheral D cells. This allows B cells to inhibit A cell secretion and A cells to stimulate D cell secretion.
Pancreatic endocrine secretion regulates pancreatic exocrine secretion through the islet-acinar axis of the pancreas. Although islets constitute less than 2% of pancreatic volume, the arterial blood supply to the pancreas predominantly flows first to the islets and then via the islets to the exocrine portion of the gland. The distribution of blood flow is relevant to the potential physiologic interactions. The B cells’ insulin stimulates pancreatic exocrine secretion, amino acid transport, and synthesis of protein and enzymes. On the other hand, the islets A cells’ glucagon acts in a counterregulatory fashion, inhibiting the same processes.
Volume 2
Fiona M. Docherty, Holger A. Russ, in Encyclopedia of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, 2019
Organization of the Adult Pancreas
Islets of Langerhans are distributed throughout the adult organ and are supported by a mass of branching exocrine tissue. Islets vary considerable in size, but a typical islet is around 50–200 μM in diameter. In mouse islets, β cells are found to be clustered together in the core of each islet, surrounded by peripheral hormone secreting cells, most abundantly α cells. In contrast in the human pancreas, endocrine cell types do not exhibit such distinct architecture but appear intermixed within the whole islet. It has been suggested that the predominant homotypic β–β cell interactions in mice compared to mostly heterotypic interactions of β–non-β cells in humans could be one reason for observed species specific differences. However, in both species, δ cells have long processes that invade the islet and make contact with several α and β cells.
While islets of Langerhans make up only an estimated 1% to 2% of the total pancreas, they receive up to 20% of its blood supply. The rich vascular blood supply of the pancreas originates from the splenic artery allowing islets to be readily exposed to systemic blood glucose concentrations. Interestingly, a recent study suggests that local blood flow in islets is highly regulated by perciytes that control the diameter of islet microvasculature in a dynamic fashion. Under diabetic conditions, perciytes are largely lost and fine tuning of islet function by this mechansim is impaired, suggesting a contribution to disease pathology.
Pancreata from adult mice and humans also differ in terms of innervation. Mouse islets have extensive networks of branching nerves which make direct contact with endocrine cells while human islets have been found to be sparsely innervated by comparison—with the nerves that do exist, making contact with smooth muscle cells found on blood vessels rather than endocrine cells. This supports the emegering hypothesis that in the human, regulation of islet function is more likely to be dependent on dynamic control of blood flow than direct signals from the autonomic nervous system.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128012383656155
Islet Autotransplantation for Chronic Pancreatitis
Andrew M. Cameron MD, FACS, FRCS(Eng)(hon), FRCS(Ed)(hon), FRCSI(hon), in Current Surgical Therapy, 2020
Islet Isolation/Purification
The quality of islet preparation from the removed pancreas often determines whether the IAT will have the desired result of minimizing or eliminating the need for exogenous insulin after the TP. The key factors for success of the IAT are the underlying health of the pancreas, the optimization of islet preparation to minimize ischemic time and unnecessary handling, and the careful monitoring of the pancreas digestion to ensure maximal islet yield without significant enzymatic injury of the islets. While in the best-case scenario, the patient will not require exogenous insulin, often the goal is to provide the maximum number of recoverable islets to protect against life-threatening labile diabetes mellitus.
The processing of the pancreas begins in the operating room with removal of nonpancreatic tissue, including fat and the splenic vasculature that is often closely apposed to the pancreas. Depending on the comfort of the surgeon, the pancreatic duct may also be cannulated with a large bore angiocatheter, prior to transport to a specialized islet processing facility (Fig. 1A–B). If any concern for local infection, once the pancreas has been cleaned of nonpancreas tissue, it will be decontaminated using a solution containing povidone iodine, Hank’s buffered salt solution and cefazolin. An alternate broad-spectrum antibiotic may be utilized depending on the patient’s allergy history.
The decontaminated pancreas is then placed onto a perfusion tray in a tissue culture hood. Using an automated or manual perfusion system, the pancreas will be inflated with an enzyme mixture of collagenase and proteinase (Fig. 1C). Total perfusion takes approximately 10 minutes, with a goal of distending the pancreas while notcausing rupture of the pancreas capsule. In the setting of a severely fibrotic pancreas, where it is not possible to cannulate or infuse the pancreatic duct, multiple injections of enzyme mixture into the interstitium may be the only alternative. Further modifications for digestion of a severely fibrotic pancreas include increasing the volume of enzymes, lengthening the digestion, and recirculating enzymes. After perfusion, the pancreas is sectioned into 10 to 12 cubes and placed into a Ricordi digestion chamber (Fig. 2A–B). Tissue is digested in a 37°C enzyme solution with manual or mechanical agitation. Small samples are assessed every 2 to 5 minutes by microscopy to determine the degree of islet disaggregation, size of exocrine tissue (which can impact ability to deliver sample intraportally), and proportion of islets still imbedded in exocrine tissue. Once the sample is deemed sufficiently digested (Fig. 2C), the enzymatic reaction is stopped through cooling, dilution, and addition of high concentration albumin.
After digestion, the volume of pancreas tissue is measured to determine whether the amount could be safely infused into the portal system. It is generally accepted to target a volume of less than 20 mL for an average adult recipient. For pediatric patients, the University of Minnesota team has recommended 0.20 mL/kg. If the volume of pancreatic tissue greatly exceeds this amount, there are two options: (1) Traditionally, centers have infused as much tissue as feasible based on the capacity of the liver as measured by a rise in portal pressures. If portal pressures rise more than 15 to 20 mm Hg and fail to fall after halting the infusion and observation for 5 to 10 minutes, the infusion is aborted. Any remaining tissue can be injected into the peritoneal cavity or some have injected it into the wall of the stomach. (2) The alternative is to purify the preparation using techniques perfected and standardized in recent alloislet trials. Although this adds a few hours to the procedure, we favor this approach. It reduces the risk of portal vein thrombosis by the reduction of tissue volume. Purification is achieved through continuous density gradient centrifugation. For IAT, the goal for purification is to maximize the number of islets while decreasing the exocrine tissue to achieve a safe volume. Because the diseased pancreas often has greatly reduced islet recovery from the digested tissue, it is important to preserve as many as possible. Given that the purification will decrease the yield of islets, the goal of purification is to reduce the volume to an acceptable level while maintaining the maximum number of islets.
Insulin-Secreting Cell Lines
Shanta J. Persaud, … Peter M. Jones, in Cellular Endocrinology in Health and Disease, 2014
Introduction
Islets of Langerhans are three-dimensional clusters of approximately 1000 cells that constitute the endocrine portion of the pancreas, and each islet is around 50–500 μm in diameter. The most abundant islet cell type in all species is the insulin-secreting β-cell, although there is some variation in the proportion of β-cells between species, with estimates that mouse islets comprise 80–90% β-cells, while in human islets the β-cells contribute 60–70% to the islet mass.1 There are many similarities in the functional characteristics of rodent and human islets, and since islets isolated from cadaver organ donors are not widely available for research many studies over the past 50 years have made use of mouse and rats islets. Islets from these rodents are similar in size to human islets. However, a mouse pancreas is considerably less than 0.1% of the volume of a human pancreas, so while 250,000–500,000 islets can be obtained from a human pancreas the yield from a mouse pancreas is only 200–250 islets. In addition, islet isolation from all species by collagenase digestion of the exocrine pancreas and purification by handpicking or density gradients is time consuming. Furthermore, while some primary cells, such as those derived from smooth muscle, proliferate in culture to produce additional cells for experimental use, islet cells do not readily proliferate. Therefore, considerable effort has been expended since the 1970s to generate insulin-secreting cells that proliferate in culture and show functional characteristics of primary β-cells. These immortalized insulin-secreting cell lines, which can be maintained in continuous cultures, have been developed by a number of methodologies and they are the subject of this chapter.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780124081345000159
Type 1 Diabetes Mellitus
Shlomo Melmed MB ChB, MACP, in Williams Textbook of Endocrinology, 2020
Stem Cell or Xenogeneic Islet Cell Transplantation
As noted, improved metabolic control averting the need for exogenous insulin replacement can be achieved with beta-cell replacement in those with T1DM, either through whole-pancreas transplantation or via pancreatic islet cell transplantation. Therefore, although whole-pancreas and islet cell transplantation have both become highly operationalized and often effective procedures, the quantitative paucity of suitable organ donor tissues, taken together with complications associated with immune suppression, have severely limited their widespread therapeutic application.163 As a result, numerous research efforts have been extended over the past decade toward the development of sustainable sources of “surrogate” insulin-producing cells (e.g., xenogeneic islets, induced pluripotent stem cells, fetal stem cells) alongside additional methodological investigations, all designed to improve therapeutic outcomes utilizing such cells (e.g., genetic modification, encapsulation).164,165 Importantly, engineering and/or genetic modification–based systems have been proposed to avert aberrant and deleterious immune responses associated with T1DM and/or the use of allogenic cells.166
Indeed, remarkable progress has been made over a relatively short period of time with respect to generating beta-cell equivalents (i.e., glucose-responsive insulin-producing cells) from human stem cell populations, be they derived from induced pluripotent stem cells or embryonic stem cells.167 Xenogeneic efforts (e.g., porcine islets), for a variety of reasons, although still a potential therapeutic option, are currently less favored than stem cells due to a variety of technical challenges, as well as concerns over safety.168
Stem cell therapy–based efforts as a therapy for T1DM largely arose from a strategy designed in laboratory-based settings to recapitulate the islet cell developmental pathway while generating single hormone-positive beta cells capable of glucose-stimulated insulin secretion.169 Progress has been remarkable, with clinical trials already planned involving the use of stem cell–derived pancreatic progenitors capable of developing into functional beta and islet cells.170
Although the future of stem cells as a clinical therapy is promising, a series of concerns/limitations remain. First, beta cells, the primary cell sought for stem cell development, in their natural setting do not exist in isolation (i.e., beta cells alone) but rather exist in a heterogenous three-dimensional structure comprised of the islets of Langerhans. Hence, the notion of generating a cell therapy in the absence of a full complement of islet cells (i.e., alpha, beta, delta, pancreatic polypeptide; seeChapter 33) must be considered moving forward, especially in the context of hormonal counterregulation. In addition strong consideration must continue to be given toward averting what likely would be an assault on the target tissue—both autoimmune and alloimmune, depending on the setting. To this end, effort for any so-called protective devices should encompass a need to (1) provide biocompatibility; (2) see ample blood supply to sustain cellular survival and functional beta-cell mass capable of imparting normoglycemia; (3) prevent sensitization and be immune protective; (4) trap potentially oncogenic cells; and (5) allow for rapid response of insulin, in terms of both activating and suppressing insulin secretion, to changing glucose concentrations.166
Pancreatic Physiology and Functional Assessment
Alessandro Paniccia, Richard D. Schulick, in Blumgart’s Surgery of the Liver, Biliary Tract and Pancreas, 2-Volume Set (Sixth Edition), 2017
Endocrine Pancreas
The islets of Langerhans are the functional units of the endocrine pancreas and have a paramount role in maintaining glucose homeostasis. In light of their complex cytoarchitecture structure and regulatory system, they are currently defined as a microorgan(s) within the pancreas (Barker et al, 2013). The pancreas of a healthy adult has approximately one million islets that are evenly distributed throughout the pancreatic gland and account for 1% to 2% of the organ’s mass. Each islet ranges in size from 50 to 300 µm in diameter and contains a few hundred to a few thousand endocrine cells (Boron & Boulpaep, 2012).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323340625000042
Endocrine Glands
Robert Lewis Maynard, Noel Downes, in Anatomy and Histology of the Laboratory Rat in Toxicology and Biomedical Research, 2019
Islets of Langerhans: The Endocrine Pancreas
‘Where are the islets of Langerhans?’ is the only question relating to histology likely to be heard in a general knowledge quiz. The answer is, of course, ‘in the pancreas’. Langerhans first described these micro-organs in the rabbit in 1869 (Baskin, 2015), but they were soon identified in mammals and other vertebrates. Similar tissue occurs as endocrine follicles in the wall of the gut in cyclostomes (lampreys and hagfish), and as discrete organs in some teleost fish (Romer, 1970). The major products of the islets are insulin and glucagon, though a number of other products have been identified (see Fig. 16.5).
Figure 16.5. Islets of Langerhan stained for glucagon (left) and insulin (right).
Development
The islets of Langerhans develop from the duct cells of the pancreas. The pancreas itself develops from two diverticuli of the duodenum that give rise to the ventral and dorsal pancreatic buds. In man, cells migrate from the pancreatic ducts and form isolated aggregates that develop into the islets, but in the rat the cells of the ducts proliferate and form cellular aggregates that remain in close contact with the ducts. Further differentiation within these aggregates forms the cells of the islets (Bouwens, 2004) (Fig. 16.5).
Histology
In the young rat islets are about 200 µm in diameter, and can be distinguished with the aid of a hand lens as small pale areas in H & E stained sections of pancreas. The presence of islets allows the pancreas to be easily distinguished from other exocrine glands such as the parotid salivary glands. Islets are approximately spherical in shape, and random sections exhibit a range of diameters. The largest islets are found in the tail of the rat pancreas, the part closest to the spleen (Elayat et al., 1995). See Chapter 15, Exocrine Glands for a description of the general and topographical anatomy of the pancreas. Table 16.3 shows the distribution of cell types in the rat pancreas (data from Elayat et al., 1995).
Table 16.3. Average Numbers of Cells of Different Types in the Islets of the Rat Pancreas
| Lower Duodenal | Upper Duodenal | Gastric | Splenic | |
|---|---|---|---|---|
| Volume density of islets % (1) | 2.56 | 2.28 | 2.87 | 3.28 |
| Islet diameter µm (2) | 191 (2.7) | 157 (6.3) | 210 (5.6) | 223 (1.5) |
| Number of cells per islet (2) | 11,294 (5091) | 5559 (512) | 15,285 (839) | 18,835 (762) |
| Number of A cells per islet (2) | 474 (37) | 1272 (184) | 4278 (227) | 4887 (137) |
| Number of B cells per islet (2) | 8807 (915) | 3640 (620) | 9905 (1161) | 12,815 (710) |
| Number of D cells per islet (2) | 487 (26) | 329 (24) | 595 (27) | 712 (48) |
| Number of PP cells per islet (2) | 1679 (168) | 143 (20) | 435 (32) | 405 (30) |
Notes:
Six adult male Wistar albino rats, aged 60 days and weighing 250–300 g were studied.
1292 islets were examined (lower duodenal: 328, upper duodenal: 245, gastric: 314 and splenic: 405). The part of the pancreas identified as lower duodenal develops from the ventral pancreatic bud, the other parts from the dorsal pancreatic bud
(1): Volume densities have been converted to percentages and the standard errors omitted.
(2): Standard errors shown in brackets.
It can be seen from Table 16.3 that the islets make up about 2%–3% of the volume of the pancreas. The adult rat pancreas contains up to about 20,000 islets, each containing several thousand cells. In man there may be more than 500,000 islets (Fawcett, 1994; Carter et al., 2009). Each islet is surrounded by a delicate meshwork of reticulin fibres containing a dense network of capillaries that extend into the interior of the islets. There is little connective tissue between the cells of the islets, and the capillaries lie in close proximity to the endocrine cells.
The cells of the islets cannot be differentiated in H&E stained sections. Classical staining techniques such as Mallory–Heidenhain azan and the Gomori aldehyde fuchsin do allow differentiation, but these have been replaced by specific immunocytochemical staining of the hormones produced by each cell type (see Fig. 16.5). Table 16.3 shows that the PP cells which produce pancreatic polypeptide are located mainly in that part of the pancreas that develops from the ventral duodenal diverticulum (referred to by the authors as the lower duodenal part of the pancreas) whereas the A cells which produce glucagon are rather uncommon in this region.
The nomenclature of the cells of the islets has changed over the years. Six cell types are found in the islets of the rat. These and their products are listed below. Alternative designations are shown in brackets.
| A cells (α) | glucagon |
| B cells (β) | insulin |
(C cells are not found in the rat, but have been described in the guinea pig pancreas and probably represent undifferentiated cells or cells without endocrine function. C originally stood for clear cells)
| D cells (δ) | somatostatin |
| PP (F) | pancreatic polypeptide |
| Epsilon, ε | ghrelin |
In both man and rat, the B cells are grouped in the centres of the islets, with the other cells in the periphery, although this distribution is not as clear in man as it is in the rat (Steiner et al., 2010). The ghrelin producing epsilon cells are seen in the foetal rat, but are relatively uncommon in the adult. They are a fairly recent discovery and it has been argued that ghrelin, which appears to control the production of insulin, is produced by A cells in man and by B cells in the rat (Wierup et al., 2014, Raghay et al., 2013).
All the hormones of the islets are polypeptides that are stored within the cells as membrane-bound granules. Morphologically, these granules appear to have greater or lesser densities when examined by electron microscopy, allowing the cells to be distinguished (Fawcett, 1994).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128118375000162
Endocrine Pancreas
Bonner-Weir Susan, in Encyclopedia of Gastroenterology, 2004
Microvasculature
The islets of Langerhans have a glomerular-like capillary network with a direct arteriolar blood supply. One to three arterioles penetrate each islet through discontinuities of the non-beta cell mantle and enter directly into the beta cell core, where each branches into a number of fenestrated capillaries. These capillaries follow a tortuous path, passing first through the beta cell core and then through the non-beta cell mantle. Often, a capillary will pass along the inside of the mantle before penetrating it to leave the islet. The pattern of microvasculature varies with islet size. In small islets (<160 μm in diameter), the efferent capillaries pass through exocrine tissue for 50 to 100 μm before coalescing into collecting venules. Large islets (>200 μm in diameter) are selectively located near the larger ducts and blood vessels. Their efferent vessels coalesce within the islet capsule, thus they probably have little effect on surrounding exocrine tissue. However, the vascular pattern of the small islets and their abundance would lead to an effective insuloacinar portal system.
The blood flow to the islets has been found to be disproportionately large (10–20% of the pancreatic blood flow) for the 1–2% of pancreatic volume. High concentrations of glucose have been shown to enhance pancreatic blood flow and to preferentially increase islet blood flow. Lymphatic vessels, although common in the pancreas, are not found within the islets.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B0123868602002124
Volume 1
Samuel Rodriguez, … Jonathan R.T. Lakey, in Encyclopedia of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, 2019
Distension and Digestion
The islets of Langerhans remain surrounded by exocrine and connective tissues within the pancreas, which remain a limiting factor in the success of islet isolation and subsequent transplantation. The digestion process is a delicate process that must consider various parameters such as the anatomy of the pancreas, method of introducing the enzymes, and the types of enzymes. Different enzymes, such as collagenase and protease, has variability in enzyme activity and concentration between enzyme batches that hinders the consistency and reproducibility in islet isolation procedures. These factors affect the functional, ultrastructural, and immunological characteristics of the islets.
After the sterilization and trimming process, the pancreas is cut in half and the duct on both halves is cannulated. The islets are freed from the structure as the digestive enzyme is distended through the main pancreatic duct; the exocrine and connective tissues are digested as the ducts branch off into smaller ducts, penetrating further into the pancreas. Distension must be done evenly to ensure the release of maximum number of islets, and this can be done either manually by hand or mechanically with a perfusion device where pressure is controlled. It has been demonstrated that although using the perfusion machine resulted in greater islet yield postpurification, the in vitro islet function was not significantly different between hand-pumping and use of a perfusion device.
After the distension, the pancreas is then finely chopped into ∼ 2 cm pieces and placed into a metal dissociation chamber (Ricordi Chamber, which was introduced by Ricordi and colleagues in 1988) containing steel ball bearings. The islets are separated from exocrine and connective tissues in a closed-circuit system where the media and enzymes are circulated. In order to for enzymes to function optimally, the temperature of the fluids used is brought up to 37°C. Throughout the circulation, frequent sampling is used to determine the completion of digestion.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128012383655496
Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells as a New Therapeutic Approach for Diabetes Mellitus
Joseph W. Kim, … Luguang Luo, in A Roadmap to Non-Hematopoietic Stem Cell-based Therapeutics, 2019
1.4 Islets of Langerhans and the Pancreatic Microenvironment
The islets of Langerhans consist mostly of β cells (∼70%), but also contain α (∼20%), δ (<10%), γ (<5%), ε (<1%) cells [9]. Alpha cells release glucagon, beta cells release insulin, delta cells release somatostatin, gamma cells release pancreatic polypeptide (PP), and epsilon cells release gherlin. The different cell types communicate with each other. Most of the islet consists of beta cells with non-beta cells usually distributed around the periphery. The islets make up about 1%–2% of the total pancreatic mass. It is also interesting to note that beta cells have been found to secrete somatostatin. Some of the microRNAs that are up- or downregulated may affect this pathway (see Section 3.3).
The small size of the endocrine pancreas belies the complex islet microenvironment, which consists of microvasculature [10], growth factors [11], oxygen content [12], angiogenesis factors [13,14], and extracellular matrix (ECM) proteins [15,16]. The nerve fibers that provide parasympathetic innervation may also form a part of this microenvironment [17–19]. In addition, a few studies suggest that intercellular communication with microRNAs also form a part of the islet microenvironment [20,21].
The microvasculature is particularly important in the pancreas due to the sensitivity of islets to hypoxia. The islets are not evenly distributed throughout the pancreas, but rather are grouped around “islet clusters,” which contain a blood vessel [9]. The islets receive 10 times more perfusion than the exocrine pancreas with up to five arterioles supplying an islet. It is very likely that islet microvasculature is structured in such a way as to allow alpha cells to receive perfusion first [22].
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128119204000100
The islets of Langerhans are a cluster of cells within the pancreas that are responsible for the production and release of hormones that regulate glucose levels.
From: Methods in Cell Biology, 2011
Endocrine Pancreas
Courtney M. Townsend JR., MD, in Sabiston Textbook of Surgery, 2022
Histomorphology of Islets
The adult pancreas consists of endocrine cells organized in islets of Langerhans (Fig 39.1C) and digestive acinar cells contained in clusters and draining into a centralized ductal system. Endocrine cells comprise less than 2% of the overall pancreatic mass in the adult pancreas. The adult pancreas contains approximately 1 million islets, with each islet containing approximately 3000 cells and ranging in diameter from 40 μm to 1 mm. Pancreatic islets have complex architecture and are composed of four cell types: A (alpha), B (beta), D, and F cells. The four cell types are not evenly distributed within the islets or throughout the pancreas.Table 39.1 describes the cell types, their hormonal products, and their location within the islet and the pancreas.
The A cells, located in the periphery, secrete glucagon and constitute approximately 10% of the islet cell mass. Islets largely (up to 70%) consist of B cells which secrete the hormone insulin and are located centrally within the islet. In comparison, F cells constitute approximately 15% of islet cell mass and secrete the hormone pancreatic polypeptide (PP). The D cells are evenly distributed throughout the islet and constitute approximately 5% of the islet cell mass. D cells secrete somatostatin and D2 cells secrete vasoactive intestinal peptide (VIP). Within the actual pancreas, B and Dcells are concentrated in the body and tail of the pancreas, while F cells are heavily concentrated in the uncinate process, and A cells are evenly distributed throughout the gland.
The rich portal microcirculation of the pancreatic islets allows for the endocrine-to-endocrine cell signaling necessary for hormonal regulation. Afferent arterioles enter the islet on the periphery into the center of the islet, which consists of B cells. The order of islet cellular perfusion and interaction is from this B cell core outward to the mantle, first to A cells and then to the more distal/peripheral D cells. This allows B cells to inhibit A cell secretion and A cells to stimulate D cell secretion.
Pancreatic endocrine secretion regulates pancreatic exocrine secretion through the islet-acinar axis of the pancreas. Although islets constitute less than 2% of pancreatic volume, the arterial blood supply to the pancreas predominantly flows first to the islets and then via the islets to the exocrine portion of the gland. The distribution of blood flow is relevant to the potential physiologic interactions. The B cells’ insulin stimulates pancreatic exocrine secretion, amino acid transport, and synthesis of protein and enzymes. On the other hand, the islets A cells’ glucagon acts in a counterregulatory fashion, inhibiting the same processes.
Volume 2
Fiona M. Docherty, Holger A. Russ, in Encyclopedia of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, 2019
Organization of the Adult Pancreas
Islets of Langerhans are distributed throughout the adult organ and are supported by a mass of branching exocrine tissue. Islets vary considerable in size, but a typical islet is around 50–200 μM in diameter. In mouse islets, β cells are found to be clustered together in the core of each islet, surrounded by peripheral hormone secreting cells, most abundantly α cells. In contrast in the human pancreas, endocrine cell types do not exhibit such distinct architecture but appear intermixed within the whole islet. It has been suggested that the predominant homotypic β–β cell interactions in mice compared to mostly heterotypic interactions of β–non-β cells in humans could be one reason for observed species specific differences. However, in both species, δ cells have long processes that invade the islet and make contact with several α and β cells.
While islets of Langerhans make up only an estimated 1% to 2% of the total pancreas, they receive up to 20% of its blood supply. The rich vascular blood supply of the pancreas originates from the splenic artery allowing islets to be readily exposed to systemic blood glucose concentrations. Interestingly, a recent study suggests that local blood flow in islets is highly regulated by perciytes that control the diameter of islet microvasculature in a dynamic fashion. Under diabetic conditions, perciytes are largely lost and fine tuning of islet function by this mechansim is impaired, suggesting a contribution to disease pathology.
Pancreata from adult mice and humans also differ in terms of innervation. Mouse islets have extensive networks of branching nerves which make direct contact with endocrine cells while human islets have been found to be sparsely innervated by comparison—with the nerves that do exist, making contact with smooth muscle cells found on blood vessels rather than endocrine cells. This supports the emegering hypothesis that in the human, regulation of islet function is more likely to be dependent on dynamic control of blood flow than direct signals from the autonomic nervous system.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128012383656155
Islet Autotransplantation for Chronic Pancreatitis
Andrew M. Cameron MD, FACS, FRCS(Eng)(hon), FRCS(Ed)(hon), FRCSI(hon), in Current Surgical Therapy, 2020
Islet Isolation/Purification
The quality of islet preparation from the removed pancreas often determines whether the IAT will have the desired result of minimizing or eliminating the need for exogenous insulin after the TP. The key factors for success of the IAT are the underlying health of the pancreas, the optimization of islet preparation to minimize ischemic time and unnecessary handling, and the careful monitoring of the pancreas digestion to ensure maximal islet yield without significant enzymatic injury of the islets. While in the best-case scenario, the patient will not require exogenous insulin, often the goal is to provide the maximum number of recoverable islets to protect against life-threatening labile diabetes mellitus.
The processing of the pancreas begins in the operating room with removal of nonpancreatic tissue, including fat and the splenic vasculature that is often closely apposed to the pancreas. Depending on the comfort of the surgeon, the pancreatic duct may also be cannulated with a large bore angiocatheter, prior to transport to a specialized islet processing facility (Fig. 1A–B). If any concern for local infection, once the pancreas has been cleaned of nonpancreas tissue, it will be decontaminated using a solution containing povidone iodine, Hank’s buffered salt solution and cefazolin. An alternate broad-spectrum antibiotic may be utilized depending on the patient’s allergy history.
The decontaminated pancreas is then placed onto a perfusion tray in a tissue culture hood. Using an automated or manual perfusion system, the pancreas will be inflated with an enzyme mixture of collagenase and proteinase (Fig. 1C). Total perfusion takes approximately 10 minutes, with a goal of distending the pancreas while notcausing rupture of the pancreas capsule. In the setting of a severely fibrotic pancreas, where it is not possible to cannulate or infuse the pancreatic duct, multiple injections of enzyme mixture into the interstitium may be the only alternative. Further modifications for digestion of a severely fibrotic pancreas include increasing the volume of enzymes, lengthening the digestion, and recirculating enzymes. After perfusion, the pancreas is sectioned into 10 to 12 cubes and placed into a Ricordi digestion chamber (Fig. 2A–B). Tissue is digested in a 37°C enzyme solution with manual or mechanical agitation. Small samples are assessed every 2 to 5 minutes by microscopy to determine the degree of islet disaggregation, size of exocrine tissue (which can impact ability to deliver sample intraportally), and proportion of islets still imbedded in exocrine tissue. Once the sample is deemed sufficiently digested (Fig. 2C), the enzymatic reaction is stopped through cooling, dilution, and addition of high concentration albumin.
After digestion, the volume of pancreas tissue is measured to determine whether the amount could be safely infused into the portal system. It is generally accepted to target a volume of less than 20 mL for an average adult recipient. For pediatric patients, the University of Minnesota team has recommended 0.20 mL/kg. If the volume of pancreatic tissue greatly exceeds this amount, there are two options: (1) Traditionally, centers have infused as much tissue as feasible based on the capacity of the liver as measured by a rise in portal pressures. If portal pressures rise more than 15 to 20 mm Hg and fail to fall after halting the infusion and observation for 5 to 10 minutes, the infusion is aborted. Any remaining tissue can be injected into the peritoneal cavity or some have injected it into the wall of the stomach. (2) The alternative is to purify the preparation using techniques perfected and standardized in recent alloislet trials. Although this adds a few hours to the procedure, we favor this approach. It reduces the risk of portal vein thrombosis by the reduction of tissue volume. Purification is achieved through continuous density gradient centrifugation. For IAT, the goal for purification is to maximize the number of islets while decreasing the exocrine tissue to achieve a safe volume. Because the diseased pancreas often has greatly reduced islet recovery from the digested tissue, it is important to preserve as many as possible. Given that the purification will decrease the yield of islets, the goal of purification is to reduce the volume to an acceptable level while maintaining the maximum number of islets.
Insulin-Secreting Cell Lines
Shanta J. Persaud, … Peter M. Jones, in Cellular Endocrinology in Health and Disease, 2014
Introduction
Islets of Langerhans are three-dimensional clusters of approximately 1000 cells that constitute the endocrine portion of the pancreas, and each islet is around 50–500 μm in diameter. The most abundant islet cell type in all species is the insulin-secreting β-cell, although there is some variation in the proportion of β-cells between species, with estimates that mouse islets comprise 80–90% β-cells, while in human islets the β-cells contribute 60–70% to the islet mass.1 There are many similarities in the functional characteristics of rodent and human islets, and since islets isolated from cadaver organ donors are not widely available for research many studies over the past 50 years have made use of mouse and rats islets. Islets from these rodents are similar in size to human islets. However, a mouse pancreas is considerably less than 0.1% of the volume of a human pancreas, so while 250,000–500,000 islets can be obtained from a human pancreas the yield from a mouse pancreas is only 200–250 islets. In addition, islet isolation from all species by collagenase digestion of the exocrine pancreas and purification by handpicking or density gradients is time consuming. Furthermore, while some primary cells, such as those derived from smooth muscle, proliferate in culture to produce additional cells for experimental use, islet cells do not readily proliferate. Therefore, considerable effort has been expended since the 1970s to generate insulin-secreting cells that proliferate in culture and show functional characteristics of primary β-cells. These immortalized insulin-secreting cell lines, which can be maintained in continuous cultures, have been developed by a number of methodologies and they are the subject of this chapter.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780124081345000159
Type 1 Diabetes Mellitus
Shlomo Melmed MB ChB, MACP, in Williams Textbook of Endocrinology, 2020
Stem Cell or Xenogeneic Islet Cell Transplantation
As noted, improved metabolic control averting the need for exogenous insulin replacement can be achieved with beta-cell replacement in those with T1DM, either through whole-pancreas transplantation or via pancreatic islet cell transplantation. Therefore, although whole-pancreas and islet cell transplantation have both become highly operationalized and often effective procedures, the quantitative paucity of suitable organ donor tissues, taken together with complications associated with immune suppression, have severely limited their widespread therapeutic application.163 As a result, numerous research efforts have been extended over the past decade toward the development of sustainable sources of “surrogate” insulin-producing cells (e.g., xenogeneic islets, induced pluripotent stem cells, fetal stem cells) alongside additional methodological investigations, all designed to improve therapeutic outcomes utilizing such cells (e.g., genetic modification, encapsulation).164,165 Importantly, engineering and/or genetic modification–based systems have been proposed to avert aberrant and deleterious immune responses associated with T1DM and/or the use of allogenic cells.166
Indeed, remarkable progress has been made over a relatively short period of time with respect to generating beta-cell equivalents (i.e., glucose-responsive insulin-producing cells) from human stem cell populations, be they derived from induced pluripotent stem cells or embryonic stem cells.167 Xenogeneic efforts (e.g., porcine islets), for a variety of reasons, although still a potential therapeutic option, are currently less favored than stem cells due to a variety of technical challenges, as well as concerns over safety.168
Stem cell therapy–based efforts as a therapy for T1DM largely arose from a strategy designed in laboratory-based settings to recapitulate the islet cell developmental pathway while generating single hormone-positive beta cells capable of glucose-stimulated insulin secretion.169 Progress has been remarkable, with clinical trials already planned involving the use of stem cell–derived pancreatic progenitors capable of developing into functional beta and islet cells.170
Although the future of stem cells as a clinical therapy is promising, a series of concerns/limitations remain. First, beta cells, the primary cell sought for stem cell development, in their natural setting do not exist in isolation (i.e., beta cells alone) but rather exist in a heterogenous three-dimensional structure comprised of the islets of Langerhans. Hence, the notion of generating a cell therapy in the absence of a full complement of islet cells (i.e., alpha, beta, delta, pancreatic polypeptide; seeChapter 33) must be considered moving forward, especially in the context of hormonal counterregulation. In addition strong consideration must continue to be given toward averting what likely would be an assault on the target tissue—both autoimmune and alloimmune, depending on the setting. To this end, effort for any so-called protective devices should encompass a need to (1) provide biocompatibility; (2) see ample blood supply to sustain cellular survival and functional beta-cell mass capable of imparting normoglycemia; (3) prevent sensitization and be immune protective; (4) trap potentially oncogenic cells; and (5) allow for rapid response of insulin, in terms of both activating and suppressing insulin secretion, to changing glucose concentrations.166
Pancreatic Physiology and Functional Assessment
Alessandro Paniccia, Richard D. Schulick, in Blumgart’s Surgery of the Liver, Biliary Tract and Pancreas, 2-Volume Set (Sixth Edition), 2017
Endocrine Pancreas
The islets of Langerhans are the functional units of the endocrine pancreas and have a paramount role in maintaining glucose homeostasis. In light of their complex cytoarchitecture structure and regulatory system, they are currently defined as a microorgan(s) within the pancreas (Barker et al, 2013). The pancreas of a healthy adult has approximately one million islets that are evenly distributed throughout the pancreatic gland and account for 1% to 2% of the organ’s mass. Each islet ranges in size from 50 to 300 µm in diameter and contains a few hundred to a few thousand endocrine cells (Boron & Boulpaep, 2012).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323340625000042
Endocrine Glands
Robert Lewis Maynard, Noel Downes, in Anatomy and Histology of the Laboratory Rat in Toxicology and Biomedical Research, 2019
Islets of Langerhans: The Endocrine Pancreas
‘Where are the islets of Langerhans?’ is the only question relating to histology likely to be heard in a general knowledge quiz. The answer is, of course, ‘in the pancreas’. Langerhans first described these micro-organs in the rabbit in 1869 (Baskin, 2015), but they were soon identified in mammals and other vertebrates. Similar tissue occurs as endocrine follicles in the wall of the gut in cyclostomes (lampreys and hagfish), and as discrete organs in some teleost fish (Romer, 1970). The major products of the islets are insulin and glucagon, though a number of other products have been identified (see Fig. 16.5).
Figure 16.5. Islets of Langerhan stained for glucagon (left) and insulin (right).
Development
The islets of Langerhans develop from the duct cells of the pancreas. The pancreas itself develops from two diverticuli of the duodenum that give rise to the ventral and dorsal pancreatic buds. In man, cells migrate from the pancreatic ducts and form isolated aggregates that develop into the islets, but in the rat the cells of the ducts proliferate and form cellular aggregates that remain in close contact with the ducts. Further differentiation within these aggregates forms the cells of the islets (Bouwens, 2004) (Fig. 16.5).
Histology
In the young rat islets are about 200 µm in diameter, and can be distinguished with the aid of a hand lens as small pale areas in H & E stained sections of pancreas. The presence of islets allows the pancreas to be easily distinguished from other exocrine glands such as the parotid salivary glands. Islets are approximately spherical in shape, and random sections exhibit a range of diameters. The largest islets are found in the tail of the rat pancreas, the part closest to the spleen (Elayat et al., 1995). See Chapter 15, Exocrine Glands for a description of the general and topographical anatomy of the pancreas. Table 16.3 shows the distribution of cell types in the rat pancreas (data from Elayat et al., 1995).
Table 16.3. Average Numbers of Cells of Different Types in the Islets of the Rat Pancreas
| Lower Duodenal | Upper Duodenal | Gastric | Splenic | |
|---|---|---|---|---|
| Volume density of islets % (1) | 2.56 | 2.28 | 2.87 | 3.28 |
| Islet diameter µm (2) | 191 (2.7) | 157 (6.3) | 210 (5.6) | 223 (1.5) |
| Number of cells per islet (2) | 11,294 (5091) | 5559 (512) | 15,285 (839) | 18,835 (762) |
| Number of A cells per islet (2) | 474 (37) | 1272 (184) | 4278 (227) | 4887 (137) |
| Number of B cells per islet (2) | 8807 (915) | 3640 (620) | 9905 (1161) | 12,815 (710) |
| Number of D cells per islet (2) | 487 (26) | 329 (24) | 595 (27) | 712 (48) |
| Number of PP cells per islet (2) | 1679 (168) | 143 (20) | 435 (32) | 405 (30) |
Notes:
Six adult male Wistar albino rats, aged 60 days and weighing 250–300 g were studied.
1292 islets were examined (lower duodenal: 328, upper duodenal: 245, gastric: 314 and splenic: 405). The part of the pancreas identified as lower duodenal develops from the ventral pancreatic bud, the other parts from the dorsal pancreatic bud
(1): Volume densities have been converted to percentages and the standard errors omitted.
(2): Standard errors shown in brackets.
It can be seen from Table 16.3 that the islets make up about 2%–3% of the volume of the pancreas. The adult rat pancreas contains up to about 20,000 islets, each containing several thousand cells. In man there may be more than 500,000 islets (Fawcett, 1994; Carter et al., 2009). Each islet is surrounded by a delicate meshwork of reticulin fibres containing a dense network of capillaries that extend into the interior of the islets. There is little connective tissue between the cells of the islets, and the capillaries lie in close proximity to the endocrine cells.
The cells of the islets cannot be differentiated in H&E stained sections. Classical staining techniques such as Mallory–Heidenhain azan and the Gomori aldehyde fuchsin do allow differentiation, but these have been replaced by specific immunocytochemical staining of the hormones produced by each cell type (see Fig. 16.5). Table 16.3 shows that the PP cells which produce pancreatic polypeptide are located mainly in that part of the pancreas that develops from the ventral duodenal diverticulum (referred to by the authors as the lower duodenal part of the pancreas) whereas the A cells which produce glucagon are rather uncommon in this region.
The nomenclature of the cells of the islets has changed over the years. Six cell types are found in the islets of the rat. These and their products are listed below. Alternative designations are shown in brackets.
| A cells (α) | glucagon |
| B cells (β) | insulin |
(C cells are not found in the rat, but have been described in the guinea pig pancreas and probably represent undifferentiated cells or cells without endocrine function. C originally stood for clear cells)
| D cells (δ) | somatostatin |
| PP (F) | pancreatic polypeptide |
| Epsilon, ε | ghrelin |
In both man and rat, the B cells are grouped in the centres of the islets, with the other cells in the periphery, although this distribution is not as clear in man as it is in the rat (Steiner et al., 2010). The ghrelin producing epsilon cells are seen in the foetal rat, but are relatively uncommon in the adult. They are a fairly recent discovery and it has been argued that ghrelin, which appears to control the production of insulin, is produced by A cells in man and by B cells in the rat (Wierup et al., 2014, Raghay et al., 2013).
All the hormones of the islets are polypeptides that are stored within the cells as membrane-bound granules. Morphologically, these granules appear to have greater or lesser densities when examined by electron microscopy, allowing the cells to be distinguished (Fawcett, 1994).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128118375000162
Endocrine Pancreas
Bonner-Weir Susan, in Encyclopedia of Gastroenterology, 2004
Microvasculature
The islets of Langerhans have a glomerular-like capillary network with a direct arteriolar blood supply. One to three arterioles penetrate each islet through discontinuities of the non-beta cell mantle and enter directly into the beta cell core, where each branches into a number of fenestrated capillaries. These capillaries follow a tortuous path, passing first through the beta cell core and then through the non-beta cell mantle. Often, a capillary will pass along the inside of the mantle before penetrating it to leave the islet. The pattern of microvasculature varies with islet size. In small islets (<160 μm in diameter), the efferent capillaries pass through exocrine tissue for 50 to 100 μm before coalescing into collecting venules. Large islets (>200 μm in diameter) are selectively located near the larger ducts and blood vessels. Their efferent vessels coalesce within the islet capsule, thus they probably have little effect on surrounding exocrine tissue. However, the vascular pattern of the small islets and their abundance would lead to an effective insuloacinar portal system.
The blood flow to the islets has been found to be disproportionately large (10–20% of the pancreatic blood flow) for the 1–2% of pancreatic volume. High concentrations of glucose have been shown to enhance pancreatic blood flow and to preferentially increase islet blood flow. Lymphatic vessels, although common in the pancreas, are not found within the islets.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B0123868602002124
Volume 1
Samuel Rodriguez, … Jonathan R.T. Lakey, in Encyclopedia of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, 2019
Distension and Digestion
The islets of Langerhans remain surrounded by exocrine and connective tissues within the pancreas, which remain a limiting factor in the success of islet isolation and subsequent transplantation. The digestion process is a delicate process that must consider various parameters such as the anatomy of the pancreas, method of introducing the enzymes, and the types of enzymes. Different enzymes, such as collagenase and protease, has variability in enzyme activity and concentration between enzyme batches that hinders the consistency and reproducibility in islet isolation procedures. These factors affect the functional, ultrastructural, and immunological characteristics of the islets.
After the sterilization and trimming process, the pancreas is cut in half and the duct on both halves is cannulated. The islets are freed from the structure as the digestive enzyme is distended through the main pancreatic duct; the exocrine and connective tissues are digested as the ducts branch off into smaller ducts, penetrating further into the pancreas. Distension must be done evenly to ensure the release of maximum number of islets, and this can be done either manually by hand or mechanically with a perfusion device where pressure is controlled. It has been demonstrated that although using the perfusion machine resulted in greater islet yield postpurification, the in vitro islet function was not significantly different between hand-pumping and use of a perfusion device.
After the distension, the pancreas is then finely chopped into ∼ 2 cm pieces and placed into a metal dissociation chamber (Ricordi Chamber, which was introduced by Ricordi and colleagues in 1988) containing steel ball bearings. The islets are separated from exocrine and connective tissues in a closed-circuit system where the media and enzymes are circulated. In order to for enzymes to function optimally, the temperature of the fluids used is brought up to 37°C. Throughout the circulation, frequent sampling is used to determine the completion of digestion.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128012383655496
Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells as a New Therapeutic Approach for Diabetes Mellitus
Joseph W. Kim, … Luguang Luo, in A Roadmap to Non-Hematopoietic Stem Cell-based Therapeutics, 2019
1.4 Islets of Langerhans and the Pancreatic Microenvironment
The islets of Langerhans consist mostly of β cells (∼70%), but also contain α (∼20%), δ (<10%), γ (<5%), ε (<1%) cells [9]. Alpha cells release glucagon, beta cells release insulin, delta cells release somatostatin, gamma cells release pancreatic polypeptide (PP), and epsilon cells release gherlin. The different cell types communicate with each other. Most of the islet consists of beta cells with non-beta cells usually distributed around the periphery. The islets make up about 1%–2% of the total pancreatic mass. It is also interesting to note that beta cells have been found to secrete somatostatin. Some of the microRNAs that are up- or downregulated may affect this pathway (see Section 3.3).
The small size of the endocrine pancreas belies the complex islet microenvironment, which consists of microvasculature [10], growth factors [11], oxygen content [12], angiogenesis factors [13,14], and extracellular matrix (ECM) proteins [15,16]. The nerve fibers that provide parasympathetic innervation may also form a part of this microenvironment [17–19]. In addition, a few studies suggest that intercellular communication with microRNAs also form a part of the islet microenvironment [20,21].
The microvasculature is particularly important in the pancreas due to the sensitivity of islets to hypoxia. The islets are not evenly distributed throughout the pancreas, but rather are grouped around “islet clusters,” which contain a blood vessel [9]. The islets receive 10 times more perfusion than the exocrine pancreas with up to five arterioles supplying an islet. It is very likely that islet microvasculature is structured in such a way as to allow alpha cells to receive perfusion first [22].
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128119204000100
- Не путать с клетками Лангерганса, содержащимися в эпидермальных тканях
| бьоял | |
 Островки Лангерганса, окраска гематоксилин-эозином. |
|
 Поджелудочная железа собаки. 250x. |
|
| Латинское название |
insulae pancreaticae |
|---|
Островки Лангерганса — скопления гормон-продуцирующих (эндокринных) клеток, преимущественно в хвосте поджелудочной железы. Открыты в 1869 году немецким патологоанатомом Паулем Лангергансом (1849—1888). Островки составляют приблизительно 1…2 % массы поджелудочной железы. Поджелудочная железа взрослого здорового человека насчитывает около 1 миллиона островков (общей массой от одного до полутора граммов), которые объединяют понятием орган эндокринной системы.
Содержание
- 1 Историческая справка
- 2 Типы клеток
- 2.1 Альфа-клетки
- 2.2 Бета-клетки
- 2.3 Дельта-клетки
- 2.4 ПП-клетки
- 2.5 Эпсилон-клетки
- 3 См. также
- 4 Примечания
- 5 Ссылки
Историческая справка
Пауль Лангерганс, будучи студентом-медиком, работая у Рудольфа Вирхова, в 1869 году описал скопления клеток в поджелудочной железе, отличавшиеся от окружающей ткани, названные впоследствии его именем[1]. В 1881 году К. П. Улезко-Строганова впервые указала на эндокринную роль этих клеток[2]. Инкреаторная функция поджелудочной железы была доказана в Страсбурге (Германия) в клинике крупнейшего диабетолога Наунина Mering и Minkowski в 1889 году — открыт панкреатический диабет и впервые доказана роль поджелудочной железы в его патогенезе[1]. Русский учёный Л. В. Соболев (1889—1990 гг.) в диссертации «К морфологии поджелудочной железы при перевязке её протока при диабете и некоторых других условиях» показал, что перевязка выводного протока поджелудочной железы приводит ацинозный (экзокринный) отдел к полной атрофии, тогда как панкреатические островки остаются нетронутыми. На основании опытов Л. В. Соболев пришёл к выводу: «функцией панкреатических островков является регуляция углеводного обмена в организме. Гибель панкреатических островков и выпадение этой функции вызывает болезненное состояние — сахарное мочеизнурение»[1].
В дальнейшем благодаря ряду исследований, проведенных физиологами и патофизиологами в различных странах (проведение панкреатэктомии, получение избирательного некроза бета-клеток поджелудочной железы химическим соединением аллоксаном), получены новые сведения об инкреаторной функции поджелудочной железы.
На этой фотографии показан панкреатический островок мыши — группы гормонпродуцирующих клеток. Инсулин помечен зелёным, глюкагон — красным, ядра клеток — синим цветом.
Файл:Islet.png
Островки Лангерганса свиньи. Левая половина препарата окрашена гематоксилином: ядра тёмные округлые, ацинозный (экзокринный) отдел поджелудочной железы темнее ткани островков. Правая половина — тот же срез, окрашеный иммунофлюоресцентным методом, показаны бета-клетки.
В 1907 году Lane & Bersley (Чикагский университет) показали различие между двумя видами островковых клеток, которые они назвали тип A (альфа-клетки) и тип B (бета-клетки).
В 1909 году бельгийский исследователь Ян де Мейер предложил называть продукт секреции бета-клеток островков Лангерганса инсулином (от лат. «insula» — островок). Однако прямых доказательств продукции гормона, влияющего на углеводный обмен обнаружить не удавалось[1].
В 1921 году в лаборатории физиологии профессора J. Macleod в Торонтском университете молодому канадскому хирургу Фредерику Бантингу и его ассистенту студенту-медику Чарлзу Бесту удалось выделить инсулин.
В 1955 году Сангеру и соавторам (Кембридж) удалось определить последовательность аминокислот и строение молекулы инсулина[1].
В 1962 году Марлин и соавторы обнаружили, что водные экстракты поджелудочной железы способны повышать гликемию. Вещество, вызывающее гипергликемию, назвали «гипергликемическим-гликогенолитическим фактором». Это был глюкагон — один из основных физиологических антагонистов инсулина[1].
В 1967 году Донатану Стейнеру и соавторам (Чикагский университет) удалось обнаружить белок-предшественник инсулина — проинсулин. Они показали, что синтез инсулина бета клетками начинается с образования молекулы проинсулина, от которой в последующем по мере необходимости отщепляется С-пептид и молекула инсулина[1].
В 1973 году Джоном Энсиком (Вашингтонский университет), а также рядом учёных Америки и Европы была проведена работа по очистке и синтезу глюкагона и соматостатина[1].
В 1976 году Gudworth & Bottaggo открыли генетический дефект молекулы инсулина, обнаружив два типа гормона: нормальный и аномальный. последний является антагонистом по отношению к нормальному инсулину[1].
В 1979 году благодаря исследованиям Lacy & Kemp и соавторов появилась возможность пересадки отдельных островков и бета-клеток, удалось отделить островки от экзокринной части поджелудочной железы и осуществить трансплантацию в эксперименте. В 1979—1980 гг. при трансплантации бета-клеток преодолён видоспецифический барьер (клетки здоровых лабораторных животных имплантированы больным животным другого вида)[1].
В 1990 году впервые выполнена пересадка панкреатических островковых клеток больному сахарным диабетом[1].
Типы клеток
Данная диаграмма демонстрирует структурные отличия между панкреатическими островками крысы (вверху) и человека (внизу) pars ventralis pancreas (брюшная часть) — слева; pars dorsalis pancreas (спинная часть) — справа. Различные типы клеток окрашены по-разному: альфа-клетки — красным, бета-клетки — синим, дельта-клетки — фиолетовым, ПП-клетки — зелёным, эпсилон-клетки — жёлтым. Бета-клетки грызуна, в отличие от человека сгруппированы в характерное инсулиновое ядро.
Альфа-клетки
- альфа-клетки составляют 15…20% пула островковых клеток — секретируют глюкагон (естественный антагонист инсулина);
Бета-клетки
- бета-клетки составляют 65…80% пула островковых клеток — секретируют инсулин (с помощью белков-рецепторов проводит глюкозу внутрь клеток организма, активизирует синтез гликогена в печени и мышцах, угнетает глюконеогенез);
Дельта-клетки
- дельта-клетки составляют 3…10% пула островковых клеток — секретируют соматостатин (угнетает секрецию многих желез);
ПП-клетки
- ПП-клетки составляют 3…5% пула островковых клеток — секретируют панкреатический полипептид (подавляет секрецию поджелудочной железы и стимулирует секрецию желудочного сока);обнаружены у акул (катрана), кур, человека и млекопитающих.
Эпсилон-клетки
Основная статья: Эпсилон-клетки
- эпсилон-клетки составляют <1% пула островковых клеток — секретируют грелин[3][4] («гормон голода» — возбуждает аппетит).
См. также
|
|
Примечания
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Клиническая диабетология / Ефимов А. С., Скробонская Н. А. — 1-е изд. — К.: Здоровья, 1998. — 320 с. — 3000 экз. — ISBN 5-311-00917-9
- ↑ Жуковский М. А. Детская эндокринология. — 3-е изд. — М.: Медицина, 1995. — 656 с. — 8000 экз. — ISBN 5-225-01167-5
- ↑ K. M. Andralojc, A. Mercalli, K. W. Nowak. et al. Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas (англ.).
- ↑ Epsilon cells (Cytokines&Cells Encyclopedia) (англ.). Архивировано из первоисточника 26 октября 2012.
Ссылки
Ткань поджелудочной железы представлена двумя видами клеточных образований: ацинус, вырабатывающий ферменты и участвующий в пищеварительной функции, и островок Лангерганса, основная функция которого — синтезировать гормоны.
В самой железе островков немного: они составляют 1—2% от всей массы органа. Клетки островков Лангерганса разнятся между собой по строению и функциям. Имеется 5 их видов. Они секретируют активные вещества, регулирующие углеводный обмен, пищеварение, могут участвовать в ответе на стрессовые реакции.
Что такое островки Лангерганса?
Островки Лангерганса (ОЛ) — это полигормональные микроорганы, состоящие из эндокринных клеток, расположенных по всей протяженности паренхимы ПЖ, выполняющей экзокринные функции. Их основная масса локализуется в хвостовой части. Размер островков Лангерганса составляет 0,1—0,2 мм, общее их количество в ПЖ человека составляет от 200 тыс. до 1,8 млн.
Клетки образуют отдельные группы, между которыми проходят капиллярные сосуды. От железистого эпителия ацинусов они отграничены соединительнотканными и проходящими там же волокнами нервных клеток. Эти элементы нервной системы и клетки островка образуют нейроинсулярный комплекс.
Структурные элементы островков — гормоны — выполняют внутрисекреторные функции: регулируют углеводный, липидный обмен, процессы пищеварения, метаболизм. У ребенка в железе имеется 6% этих гормональных образований от общей площади органа. У взрослого человека эта часть ПЖ значительно уменьшена и составляет 2% от поверхности железы.
История открытия
Скопления клеток, отличающиеся по своему виду и морфологическому строению от основной ткани железы и располагающиеся небольшими группами преимущественно в хвосте ПЖ, впервые обнаружил в 1869 году немецкий патологоанатом Пауль Лангерганс (1849—1888 гг.).
В 1881 году выдающейся российской ученой, патофизиологом К.П. Улезко-Строгановой (1858—1943 гг.) были выполнены фундаментальные физиологические и гистологические работы по исследованию ПЖ. Результаты были опубликованы в журнале «Врач», 1883 г., № 21 – статья «О строении поджелудочной железы при условии ее покоя и деятельности». В ней она впервые в то время высказала гипотезу об эндокринной функции отдельных образований ПЖ.
На основании ее работ в 1889—1892 гг. в Германии О. Минковский и Д. Меринг установили, что при удалении ПЖ развивается сахарный диабет, который можно устранить, проведя подсадку части здоровой ПЖ под кожу прооперированному животному.
Отечественный ученый Л.В. Соболев (1876—1921 гг.) одним из первых на основании проведенных исследовательских работ показал значение островков, открытых Лангергансом и названных его именем, в продуцировании вещества, имеющего отношение к возникновению сахарного диабета.
В дальнейшем благодаря большому количеству исследований, проведенных физиологами в России и других странах, были открыты новые научные данные об инкреторной функции ПЖ. В 1990 г. впервые проведена трансплантация островков Лангерганса человеку.
Типы островковых клеток и их функции
Клетки ОЛ отличаются морфологическим строением, выполняемыми функциями, локализацией. Внутри островков они имеют мозаичное расположение. Каждый островок имеет упорядоченную организацию. В центре находятся клетки, которые выделяют инсулин. По краям – периферийные клетки, количество которых зависит от размеров ОЛ. В отличие от ацинусов, ОЛ не содержит своих протоков – гормоны поступают сразу в кровь через капилляры.
Выделяют 5 основных видов клеток ОЛ. Каждый из них синтезирует определенный вид гормона, регулируя пищеварение, углеводный и белковый обмен:
- α-клетки,
- β-клетки,
- δ-клетки,
- РР-клетки,
- эпсилон-клетки.
Альфа-клетки
Альфа-клетки занимают четверть площади островка (25%), являются вторыми по значимости: вырабатывают глюкагон — антагонист инсулина. Он контролирует процесс расщепления липидов, способствует повышению уровня сахара в крови, участвует в снижении уровня кальция и фосфора в крови.
Бета-клетки
Бета-клетки составляют внутренний (центральный) слой дольки и являются основными (60%). Они отвечают за выработку инсулина и амилина — компаньона инсулина в регуляции глюкозы крови. Инсулин выполняет несколько функций в организме, главная — нормализация уровня сахара. Если нарушается его синтез, развивается сахарный диабет.
Дельта-клетки
Дельта-клетки (10%) образуют внешний слой в островке. Они продуцируют соматостатин — гормон, значительная часть которого синтезируется в гипоталамусе (структуре головного мозга), а также обнаруживается в желудке и кишечнике.
Функционально он тесно связан также с гипофизом, регулирует работу определенных гормонов, которые вырабатываются этим отделом, а также подавляет образование и выделение гормонально-активных пептидов и серотонина в желудке, кишечнике, печени и самой поджелудочной железе.
ПП-клетки
РР-клетки (5%) располагаются по периферии, их численность примерно составляет 1/20 части островка. Они могут секретировать вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), панкреатический полипептид (ПП). Максимальное количество ВИП (вазоинтенсивного пептида) встречается в пищеварительных органах и мочеполовой системе (в мочеиспускательном канале). Он влияет на состояние пищеварительного тракта, выполняет много функций, в том числе обладает спазмолитическими свойствами в отношении гладкой мускулатуры желчного пузыря и сфинктеров органов пищеварения.
Эпсилон-клетки
Самые редкие из входящих в состав ОЛ — эпсилон-клетки. При микроскопическом анализе препарата из дольки ПЖ можно определить, что их число от общего состава составляет меньше 1%. Клетки синтезируют грелин. К наиболее изученной среди его многочисленных функций относится возможность влиять на аппетит.
Какие патологии возникают в островковом аппарате?
Поражение клеток ОЛ приводит к тяжелым последствиям. При развитии аутоиммунного процесса и выработке антител (АТ) к клеткам ОЛ, количество всех перечисленных структурных элементов резко снижается. Поражение 90% клеток сопровождается резким уменьшением синтеза инсулина, что приводит к сахарному диабету. Выработка антител к островковым клеткам поджелудочной железы происходит в основном у людей молодого возраста.
К серьезным последствиям в связи с повреждением островков приводит панкреатит — воспалительный процесс в тканях ПЖ. Нередко он протекает в тяжелой форме в виде панкреонекроза, при котором происходит тотальная гибель клеток органа.
Тест: на определение риска сахарного диабета 2 типа
Определение антител к островкам Лангерганса
Если в организме по каким-то причинам произошел сбой в организме, и началась активная выработка антител против собственных тканей, это приводит к трагичным последствиям. Когда воздействию антител подвергаются бета-клетки, развивается сахарный диабет I типа, связанный с недостаточной выработкой инсулина. Каждый вид образующихся антител действует против определенного вида белка. В случае с островками Лангерганса — это структуры бета-клеток, отвечающие за синтез инсулина. Процесс протекает прогрессивно, клетки полностью погибают, нарушается углеводный обмен и при нормальном питании больной может умереть от голода из-за необратимых изменений в органах.
Разработаны диагностические методы определения наличия антител к инсулину в организме человека. Показаниями к такому исследованию являются:
- ожирение с учетом семейного анамнеза,
- любая патология ПЖ, включая перенесенные травмы,
- тяжелые инфекции: в основном вирусные, которые могут стать толчком к развитию аутоиммунного процесса,
- тяжелые стрессы, психическое перенапряжение.
Существует 3 типа антител, благодаря которым диагностируется сахарный диабет I типа:
- к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (одна из заменимых аминокислот в организме),
- к вырабатывающемуся инсулину,
- к клеткам ОЛ.
Это своеобразные специфические маркеры, которые необходимо включать в план обследования пациентов с имеющимися факторами риска. Из перечисленного объема исследований выявление антител к компоненту глутаминовой аминокислоты является ранним диагностическим признаком СД. Они появляются, когда клинические признаки болезни еще отсутствуют. Определяются в основном в молодом возрасте и могут быть использованы для выявления людей с предрасположенностью к развитию болезни.
Трансплантация островковых клеток
Трансплантация клеток ОЛ является альтернативой пересадке поджелудочной железы или ее части, а также установке искусственного органа. Связано это с высокой чувствительностью и нежностью тканей ПЖ к любым воздействиям: она легко травмируется и с трудом восстанавливает свои функции.
Пересадка островков сегодня дает возможность лечить сахарный диабет I типа в тех случаях, когда инсулинзамещающая терапия достигла пределов и становится малоэффективной. Метод впервые применен канадскими специалистами и заключается во введении пациенту при помощи катетера здоровых эндокринных донорских клеток в воротную вену печени. Он направлен на то, чтобы заставить работать и сохранившиеся собственные бета-клетки.
За счет функционирования пересаженных постепенно синтезируется необходимое для поддержания нормального уровня глюкозы крови количество инсулина. Эффект наступает быстро: при удачно проведенной операции через две недели состояние больного начинает улучшаться, заместительная терапия сходит на нет, ПЖ начинает самостоятельно синтезировать инсулин.
Опасность операции заключается в отторжении пересаженных клеток. Используются трупные материалы, которые тщательно подбираются по всем параметрам совместимости тканей. Поскольку таких критериев существует около 20, антитела, присутствующие в организме, могут привести к разрушению тканей поджелудочной железы. Поэтому важную роль играет правильное медикаментозное лечение, направленное на снижение иммунных реакций. Препараты подбираются таким образом, чтобы избирательно блокировать некоторые из них, влияющие на выработку антител, к клеткам пересаженных островков Лангерганса. Это позволяет до минимума снизить риск для поджелудочной железы.
На практике пересадка клеток ПЖ при сахарном диабете I типа показывает хорошие результаты: зафиксированных смертельных случаев после такой операции не отмечалось. Определенное количество больных значительно снизило дозу инсулина, а часть прооперированных пациентов перестала в нем нуждаться. Восстановились и другие нарушенные функции органа, улучшилось самочувствие. Значительная часть вернулась к нормальному образу жизни, что позволяет надеяться на дальнейший благоприятный прогноз.
Как и при пересадке других органов, операция на ПЖ, помимо отторжения, опасна другими побочными явлениями за счет нарушения разной степени секреторной деятельности поджелудочной железы. В тяжелых случаях это приводит:
- к панкреатическим поносам,
- к тошноте и рвоте,
- к выраженному обезвоживанию,
- к другим диспепсическим явлениям,
- к общему истощению.
После проведенной процедуры на протяжении всей жизни пациент должен непрерывно получать иммуносупрессорные препараты, чтобы предотвратить отторжение чужеродных клеток. Действие этих лекарств направлено на снижение иммунных реакций — выработку антител. В свою очередь, отсутствие иммунитета увеличивает риск развития любой, даже простой инфекции, которая может осложниться и вызвать серьезные последствия.
Продолжаются исследования по пересадке ПЖ от свиньи — ксенотрансплантация. Известно, что анатомия железы и свиной инсулин наиболее приближены к человеческим и отличаются от него одной аминокислотой. До открытия инсулина в лечении тяжелого сахарного диабета использовался экстракт из поджелудочной железы свиньи.
Зачем проводят пересадку?
Поврежденные ткани ПЖ не восстанавливаются. В случаях осложненного сахарного диабета, когда пациент находится на высоких дозах инсулина, такое оперативное вмешательство спасает больного, дает шанс на восстановление структуры бета-клеток. В ряде клинических исследований больным пересаживались эти клетки от доноров. В результате восстанавливалась регуляция углеводного обмена. Но притом пациентам приходится проводить мощную иммуносупрессивную терапию, чтобы не произошло отторжение донорских тканей.
Не всем пациентам с сахарным диабетом I типа показана трансплантация клеток. Существуют строгие показания:
- отсутствие результатов от применяемого консервативного лечения,
- резистентность к инсулину,
- выраженные метаболические нарушения в организме,
- тяжелые осложнения болезни.
Где проводят операцию и сколько стоит?
Процедуру замещения островков Лангерганса широко проводят в США — таким образом лечат диабет любого типа на ранних стадиях. Этим занимается один из институтов по диабетическим исследованиям в Майами. Полностью вылечить СД таким способом не удается, но достигается хороший терапевтический эффект, притом риски тяжелых осложнений сводятся к минимуму.
Цена такого вмешательства составляет порядка 100 тыс. $. Послеоперационная реабилитация и проведение иммунодепрессивной терапии составляет от 5 до 20 тыс. $. Стоимость этого лечения после проведения операции зависит от реакции организма на пересаженные клетки.
Практически сразу после проведенной манипуляции ПЖ начинает нормально функционировать самостоятельно, и постепенно ее работа улучшается. Процесс восстановления занимает примерно 2 месяца.
Профилактика: как сохранить островковый аппарат?
Так как функция островков Лангерганса поджелудочной железы − вырабатывать важные для человека вещества, то для сохранения здоровья этой части ПЖ необходима модификация образа жизни. Основные пункты:
- отказ от алкоголя и курения,
- исключение вредной пищи,
- физическая активность,
- сведение к минимуму острых стрессов и нервно-психических перегрузок.
Наибольший вред поджелудочной железе приносит алкоголь: он разрушает ткани ПЖ, приводит к панкреонекрозу — тотальной гибели всех видов клеток органа, которые восстановить невозможно.
К аналогичным последствиям приводит излишнее употребление жирной и жареной пищи, особенно если это происходит натощак и регулярно. Нагрузка на ПЖ значительно возрастает, количество ферментов, которые необходимы для переваривания большого количества жиров, увеличивается и истощает орган. Это приводит к фиброзу и изменениям в остальных клетках железы.
Поэтому при малейших признаках нарушения пищеварительных функций рекомендуется обратиться к гастроэнтерологу или терапевту с целью своевременной коррекции изменений и ранней профилактики осложнений.